对话2014年美国Smithsonian创造奖得主：操纵记忆后，他们将“制造”快乐-Updating-财新网

作者： David Noonan

翻译：周微

原文链接：

http://www.smithsonianmag.com/innovation/meet-two-scientists-who-implanted-false-memory-mouse-180953045/?page=2

本文首发于：机器之心（微信公众号：almosthuman2014)

编者按：操纵记忆被《科学》选为2014年十大科学突破之一；令人扼腕的是，研究人员之一刘旭已经去世。

那还是圣诞节的前一天，平时忙碌的MIT实验室非常安静。但是，实验室里的动物们还在「工作」，包括一只即将闻名于世的小老鼠。

24岁博士生Steve Ramirez 将老鼠放进一个铺着黑色塑料地板的金属小盒子。老鼠没有好奇地自处打探，因为记得曾在这个盒子里遭受过足部电击，它的动作格外僵硬。这是一个典型的恐惧反应，如果和教科书上的标准有什么区别的话，那就是老鼠的姿势比 Ramirez预想的要僵硬些。不过，它的创伤记忆一定十分鲜活。

这太神奇了，因为电击记忆是伪造的：这只老鼠从未在这个盒子里遭过电击，它对之作出反应的记忆，其实是Ramirez 和MIT同事Xu Liu植入大脑的。

当Liu看到Ramirez 发给他的邮件（邮件题目「祝你该死的圣诞节快乐」）时，他正在黄石国家公园过圣诞。

一个长期项目，经过两年多的研究，终于迎来了高峰，这项发现证实了一个非同凡响的假设：我们不仅能够确定解码单个记忆的大脑细胞，还能利用这些细胞伪造一个甚至从未发生过的「新」记忆。

主要记忆研究人员、波士顿大学（ Ramirez本科所在大学）神经科学中心的主任Howard Eichenbaum说，「这是一个了不起的壮举。这是真正的突破，它表明在解决关于大脑运作原理的基本问题上，这些技术威力无穷。」

长久以来，对科学家而言，精确修补记忆一直是可欲而不可及的。多伦多的儿童医院高级神经科学家Sheena Josselyn说，「沿着这些思路思考的人很多，但是，他们做梦也想不到这些实验真的管用。没人认为你能切实、真正地做到这个。」

除了Ramirez 和Liu。他们的研究开辟了记忆研究的新纪元，也为治愈医疗、精神上的痛苦（比如，抑郁、创伤后压力心理障碍和阿尔茨海默氏症）带来希望。Josselyn说，「现在，只有天空才能阻止我们的脚步。」

尽管目前的研究仍局限于实验室老鼠，但是，二人组的发现却让人性思考更加深刻。人们能够随意操纵记忆吗？过去意味着什么？我们真的可以抹去坏的记忆，创造好的记忆吗？我们如何研究真实的自我感？英国作家Julian Barnes在他的回忆录《Nothing to Be Frightened Of》中写道，「记忆即为身份」。「你就是你的所作所为；你所做的都留在了你的记忆中；你所记得的定义了你是谁。」

Ramirez小时候喜欢搜集岩石，当得知有办法推断岩石年龄时，他记得自己震惊极了。「我总是很好奇，科学能在何种程度上控制世界。不过，作为一个能将人类送上月球的物种，现在看来，推断岩石年龄的例子过时了。我们能很大程度上推算出根除那些肉眼看不到的事物的方法，比如天花，但是，在造出足够好的显微镜前，我们只能从间接测量中推断这些事物的存在。」

Ramirez（今年26岁）和Liu（今年36岁）能够看到和控制一小群闪烁的神经元，这就是记忆印记（engrams）——单个记忆的存放处。2010年末，也就是 Ramirez进入MIT读研究生后的几个月， Ramirez加入了Liu 的研究，两人设计出一种精细的新方法来探索活动中的大脑，这种新方法将古典分子生物与新兴的光遗传学结合起来，使用激光刺激基因工程细胞产生光敏感。

采用最先进的研究工具，在MIT的利川根进（Susumu Tonegawa）——因其免疫学成就曾获诺贝尔奖，也是两人所在实验室负责人——的支持下，Ramirez 和 Liu的探索孕育出两篇具有里程碑意义的论文，发表时间前后相差不过16个月，这一连续爆炸性骄人成果将人类对记忆的理解推进至细胞层面。和做其他事情一样，这次，Ramirez 同样激动万分地描述了他们的重大发现，「第一篇论文就像用瓶子抓住了闪电，第二篇论文如同闪电两次击中了同一位置。」

2012年3月，第一篇论文发表在《自然》。在这篇研究中，Ramirez 和 Liu 确定、标记了对老鼠恐惧记忆进行编码的一小群细胞，并再次激活了它们。在这个试验中，老鼠记得在这个环境中遭受过足部电击。研究有力证实了一个长期论证过的理论——记忆被编码存进了记忆印记（memories are encoded in engrams）。之前的绝大多数研究都是在记忆形成时，试图跟踪脑细胞的化学或脑电活动。因为这些方法不够精确，Ramirez 和Liu没有采用它们，而是自制了一套能够让目标区域（海马体的一部分，叫做齿状回）的老鼠脑细胞产生光敏感的技术方法。

实验用的老鼠是实验室特殊培育出的基因工程老鼠，团队人员将一种包含光感蛋白基因的生物化学鸡尾酒注射进齿状回。活跃的齿状回区域中，由于参与记忆形成的细胞会产生蛋白质，因此，这些细胞会在光蛋白作用下生成光敏感。实验的设计理念是：记忆被编码后，通过激光照射那些含有光蛋白的齿状回区域细胞，记忆能被再度激活。

为此，Ramirez 和 Liu将激光细丝穿过老鼠头骨植入齿状回。重新激活记忆——及其随后的恐惧反应——是证明他们确实识别并标记出了记忆印记的唯一办法。随后，研究人员牺牲小老鼠以便在显微镜下检查脑部组织，确定记忆印记的存在；经由化学物质处理过的涉及特定记忆的细胞，在光敏蛋白作用下，闪着绿光。

当两人透过显微镜观察经过处理后的神经元时，Liu说，「活跃的齿状回区域如同繁星点点的星空。」尽管这些活跃的细胞只是分布甚广的足击记忆印记的一部分，但是，重新激活它们足以引发恐惧。

接下来就是操纵特定记忆印记来伪造记忆了，Ramirez 和 Liu在他们的第二篇论文中描述了这一优雅的实验，文章发表在2013年7月的《科学》杂志上。首先，给实验老鼠的齿状回细胞注入生物化学鸡尾酒。接下来，将老鼠放入一个盒子，并不电击它。经过12分钟的巡查探视后，老鼠将自己对这个盒子的安全感受编码为记忆印记。第二天，小老鼠被放进另一个不同的盒子里，研究人员用激光照射齿状回区域，有关第一个（安全）盒子的记忆被激活。与此同时，老鼠又被施以足部电击。第三天，这只老鼠被重新放回第一个（安全）盒子——立刻害怕地不敢动弹。但是，它从未在这个盒子里遭受过电击，这一反应完全源自错误的记忆——研究人员在第二个盒子中伪造出来的（通过激光照射+足部电击——译者），小老鼠却信以为真，吓得不敢动弹。

老鼠绝不可能混淆两个盒子，因为盒子的形状、颜色和气味都不相同。 Ramirez 和Liu使用了多重控制组，借以排除各种可能性，比如，是激光自身引起了第二天的恐惧反应，而不是因为记忆印记被激活。他们确实创制了记忆。

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研究成果宣布后，媒体为之狂热。《纽约时报》头条标题「科学家追踪伪造记忆」。Ramirez 和 Liu半夜接受欧洲电台采访。Liu的父母在回到中国后，从网上得知了这一消息。公众对司法审判中的错误记忆的好奇（目击证人形容的那个个头高大、黑色头发的银行抢劫犯，其实身材矮小的秃子）也推动着故事的发展。不过，毫无疑问的是，科幻作品弦外之意让这项研究显得分外迷人。在许多人看来，这似乎确证了电影中的那些熟悉（和恐怖）的主题，比如《盗梦空间（Inception）》、《美丽心灵的永恒阳光（ Eternal Sunshine of the Spotless Mind）》。凡事不能仅凭外在所见；真相如梦；你能信任谁？我还是你说谎的双眸？

在神经科学家看来， Ramirez 和 Liu的发现显得劲头十足。 Josselyn说，「在我看来，他们成功的原因在于无所畏惧。你能想象，所有这些都可能出错，但是，小伙子们却深入这个领域，找到最好的研究工具，充分发挥了他们的意志力」。Eichenbaum也对此表示赞同，这些年轻的科学家们曾孤立无援，冒着职业生涯的巨大风险。「他们完全有可能辛苦三年却空手而归。」

和 Ramirez 、Liu呆一会儿，你会立刻感受到他们的乐观精神。两人来自不同国家——Liu生长在上海，父亲是位化学工程师，母亲在铁路部门工作； Ramirez 的父母为了逃离1980年代萨尔瓦多内战，在马萨诸塞州的Everett住下来——不过，两人个性上的契合，却不是偶然。 2010年秋天，Liu正在面试一位拍档，希望对方能和自己一起探索记忆的奥秘，起初，他很看重对方的科学专长。不过，随着时间的推移，他认为对方最应具备的品质是快乐。Liu说，「如果你打算与人合作，那么，应该挑个快乐的拍档。Steve 是我见过的最快乐的家伙之一。他语速飞快，一口气能蹦出一大堆单词。」Liu开玩笑说，「让他不说话等于让他去死。」

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青少年时期，Ramirez经常和父亲一起去哈佛大学的动物运动实验室，他父亲最初负责清理笼子、扫地，后来成为一名优秀的动物实验师。在实验室里Ramirez看到过美洲驼、鸵鸟和其他生物。「人们利用动物做一些很酷的事情。」他认为「这些无意中吸收的东西」推动着他走向科学研究。

但是，大脑成了他的归宿。Ramirez说，「无论是小夜曲、送人上月球还是弄清生命的生物分子，所有这些都是大脑、神经活动的产物」，他不断描述着自己的广泛兴趣——从莎士比亚、工程师、生物学到其他领域——正是它们最终引导他走向神经科学，「为什么不去研究产生一切的那个东西？」

同样，Liu很早就展现出他的科学爱好。尽管他肯定不是第一个将童年都用在了搜集昆虫（bugs）上的科学家，但是，他的技能却很特别。他养过许多蜈蚣，拥有很多闪亮的甲壳虫，还在小笼子里养蚱蜢。他用日本青豆喂养蚱蜢，但却发现蚱蜢食用热胡椒后，反应更有趣，他说，「会唱的更多」。上海复旦大学生物学研究生毕业后，他收到了贝勒大学医学院的offer，进行果蝇记忆研究。

青少年时的Liu曾涉猎科幻作品，还写了本名叫《挑战》的小说。小说讲述了一个有关未来的故事，在未来，运动员不再直接相互PK，而是受控于各种客观测量，比如成绩、速度、力量、肺活量等等。英雄想要回到真实竞赛中去，恢复那些非确定性因素，比如运气、机会。

今年春天的一天，当Liu列出与 Ramirez的工作中可能出现的许多问题时——他们有可能被对手团队的发现击败，也有可能选错大脑区域，然后一头扎下去 ——他深信成功中，运气扮演了十分重要的角色。我说，果真如此的话，这份成年后的研究正好传达了《挑战》那本小说的主题。沉默许久，他说，「这很amazing，我从未将那本小说与这个研究联系起来，但是，我认为你是对的。」

全世界至少有24所实验室的研究项目，是以 Ramirez 和 Liu的研究为基础的。比如，Eichenbaum正在研究复制更大的体验——包含时间跨度的记忆，比如，走迷宫。

如今，我们还无法治疗许多严重精神疾病，因此，修改记忆的医疗应用潜力十分诱人。专门从事阿尔茨海默氏症和记忆紊乱研究的Josselyn说，「这太疯狂了。不过，或许阿尔茨海默氏症.患者..或许我们能够进入脑细胞、做些什么，找出治疗方案，就像这些小伙子们在论文里所做的那样，稍稍激活这些细胞、增强激活，改善记忆活到。」

在另一个理论应用中，反复激活糟糕的记忆能够减轻 PTSD（创伤后应激障碍），这表明记忆本身并非有害，我们能够抹去特定不良记忆的创伤部分，或者用积极的记忆取代它。今年早些时候，利川实验室的其他研究人员以Ramirez 和 Liu研究为基础，试着将雄性老鼠遭受足部电击的负面记忆转换为艳遇一只雌性老鼠的快乐回忆。

Ramirez（正在MIT完成他的博士学位）和Liu（正前往西北大学筹建他自己的实验室），已经开始研究另一个重大问题：通过再度激活动物的积极记忆，我们能够干预它的消极状态？答案似乎是yes。他们正在研究快感缺乏、或对快乐丧失兴趣（抑郁症的症状之一）的老鼠。他们给实验老鼠施压，直至它们不再寻找快乐（比如，一小口糖水），但是当编码快乐体验的记忆痕迹被重新激活时，老鼠们又恢复了兴趣。到目前为止，实验成功率已达80%。

如何看待记忆操纵的道德性？美国圣地亚哥的一位教授Patricia Churchland（著有《Touching a Nerve: The Self as Brain》，主要的神经科学哲学家）说，这种治疗所带来的变革，看似深刻，其实不然。人类记忆，并不是一个足够准确和稳定的起点，长久以来，它一直是干预治疗——从认知行为疗法、电击到药物治疗——的对象。在记忆痕迹层面治疗抑郁，「不过延续了我们已经在做的事。」

Ramirez 相信，尽管还有许多问题需要研究，但是，记忆手术不可避免。如何安全、非侵袭性（ noninvasively）、道德地进行手术呢？如何挑选患者？绝大多数人都知晓心碎之痛，但也承认这本来就是生命与生俱来的一部分，甚至于人有益。因此，刚和女友分手的高中生可能不适合这项手术。但是，老年痴呆或严重抑郁患者呢？如果安全有效的记忆干预是可能的，那么，不去减去患者痛苦而只干预记忆，是否不够人道？

Ramirez 和Liu 对记忆机制领域的大举入侵，开辟出一个充满各种可能的新世界——它深刻、让人害怕、令人惊讶，也充满紧迫。 Ramirez说，「当这些发生后，我们需要接着讨论接下来该怎么办，为将来的研究工作，未雨绸缪。」

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